- International medical Journal & Association for Physicians
Статья посвящена рассмотрению основных молекулярных механизмов действия, которые реализуются при использовании препарата Мастодинон.
Введение
Успехи современной клинической онкологии в лечении больных с различными опухолевыми процессами все больше связаны с прогрессом молекулярной биологии. Не секрет, что знание молекулярного подтипа опухоли позволяет выбрать адекватное и индивидуальное лечение. Однако это касается ситуаций, когда заболевание уже проявилось и подтверждено клиническими и визуализирующими методами диагностики. Гораздо желательнее было бы предвосхитить возникновение онкозаболевания, т. е. проводить реальную первичную профилактику.
Современные теории канцерогенеза свидетельствуют о том, что одним из путей развития опухолевой популяции является трансформация доброкачественной предопухолевой патологии. Именно поэтому изучение подобных состояний и своевременная их коррекция могли бы способствовать сокращению числа заболевших любым видом онкологической патологии, в том числе и раком молочной железы (МЖ), который до сих пор остается лидером в структуре онкологической заболеваемости женщин [1].
По современным представлениям о факторах риска развития рака, возникновение этого заболевания связано с дисгормональной дисплазией МЖ, или мастопатией. Статистические данные свидетельствуют о том, что в последние годы мастопатия занимает ведущее место в структуре предопухолевой патологии.
В возрастном отношении диффузные изменения в ткани МЖ наиболее часто диагностируются у женщин в возрасте 30–50 лет (рис. 1), их частота нарастает
к позднему репродуктивному и перименопаузальному периодам и снижается в период менопаузы.
Ключом к пониманию основных изменений в молочной железе является знание механизмов влияния различных стероидных гормонов.
Эстрогены вызывают пролиферацию протоков, увеличивая их просвет и длину, а также пролиферацию соединительной ткани МЖ. Их влияние в фолликулиновой фазе менструального цикла связано с прямой стимуляцией клеточной пролиферации путем взаимодействия эстрадиола с ядерными рецепторами эстрогенов, опосредованной стимуляцией за счет действия ауто- и паракринных факторов роста на эпителий МЖ и угнетением секреции факторов роста. Концентрация эстрадиола в ткани МЖ в 2–20 раз выше, чем в сыворотке крови.
Прогестерон индуцирует клеточную дифференциацию, подавляет клеточные митозы, препятствует увеличению проницаемости капилляров под действием эстрогенов; способствует росту и дифференциации молочных протоков и ацинусов, снижает продукцию протоонкогенов и катепсина D, повышает активность 17β-гидроксистероиддегидрогеназы.
Пролактин, способствуя развитию лактоцитов и секреции молока, является основным гормоном, обеспечивающим лактацию.
Гормоны щитовидной железы влияют на морфогенез и функциональную дифференцировку эпителиальных клеток МЖ.
Инсулин действует на клетки МЖ опосредованно, через инсулиноподобные факторы роста.
Кортизол способствует образованию рецепторов пролактина в МЖ и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином.
При нарушении баланса гормонов запускаются патологические изменения в МЖ. Так, нарушение соотношения «эстроген/прогестерон» с увеличением концентрации эстрогенов приводит к мастодинии, появлению кистозных полостей и выделениям из сосков.
К основным вариантам нарушений гормональных взаимоотношений при дисгормональной дисплазии относят следующие:
• нарушение ритма секреции гонадотропинов;
• гиперэстрогения абсолютная или относительная;
• прогестерон-дефицитное состояние;
• повышение числа рецепторов эстрадиола;
• повышение уровня пролактина;
• повышение уровня простагландина Е2.
В результате клинически возникает симптомокомплекс масталгия + мастодиния, а морфологически происходят самые разнообразные изменения, характеризующиеся увеличением пролиферативной активности эпителиального компонента МЖ.
Пути коррекции дисгормональных состояний молочной железы хорошо известны. В этом смысле наиболее популярны гормональные средства, обладающие высокой эффективностью и достаточно быстрым наступлением терапевтического эффекта. Однако существуют клинические ситуации, требующие применения альтернативных подходов с учетом влияния на возможные звенья патогенеза. В первую очередь речь идет о тех пациентках, лечение которых может быть начато с негормональной терапии, а также о тех, кому гормональная терапия противопоказана.
С этой точки зрения наиболее актуально использование лекарственных препаратов растительного происхождения. Так, хорошо изучен препарат Мастодинон, производимый немецкой компанией «Бионорика СЕ».
Мастодинон представляет собой комплексный препарат, основным действующим компонентом которого является специальный экстракт плодов растения витекс священный (Vitex agnus-castus, прутняк обыкновенный, авраамово дерево, монаший перец).
В современной медицине экстракт витекса священного используется для лечения нарушений менструального цикла, снижения симптомов предменструального напряжения и тревоги, а также в терапии гормональнозависимой формы угревой болезни [3]. Дофаминергические эффекты стандартизированного экстракта витекса священного приводят к модулированию секреции пролактина, что исключительно важно для поддержания пиковых концентраций фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрогенов во время овуляции.
Установлено, что в экстракте витекса священного содержатся следующие вещества:
1) полифенолы, флавоноиды, о-дифенолы и автоцианы [4];
2) фитостероиды (розастерол, ситостерол, даукостерол [5], витикостерон Е) [6];
3) иридоидные гликозиды (например, аукубин и агнозид) [5];
4) дитерпеноиды и лигнаны [5].
Комплексное действие экстракта Витекса священного обусловлено фармакологическими свойствами этих компонентов. В клинических исследованиях было показано положительное влияние Мастодинона при гиперпролактинемии, в частности его способность нормализовать умеренно повышенные уровни пролактина (рис. 2). Структура и результат исследования показывают, что действие Мастодинона сравнимо с действием бромокриптина [7].
В дальнейших исследованиях было показано, что купирование масталгии связано, в частности, с тор торможением избыточного высвобождения пролактина вследствие блокады дофаминовых рецепторов 2-го типа в клетках гипофиза [8].
Анализ обезболивающих и антигиперпролактинемических эффектов экстракта витекса священного показал [9], что они связаны с компонентами флавоноидной фракции. При дальнейшем фракционировании экстракта было выявлено, что флавоноид кастицин сам по себе может снижать аномально высокие уровни пролактина сыворотки на 50 % (р < 0,01) (рис. 3).
Однако только этими эффектами позитивная роль препарата не ограничивается.
В последние годы уделяется большое внимание балансу дофаминового нейромедиаторного обмена для поддержки репродуктивного здоровья. Компоненты экстракта витекса священного защищают дофаминергические нейроны и модулируют активность рецепторов дофамина. Так, рутин предохраняет дофаминергические нейроны от повреждений за счет ингибирования проапоптотических сигнальных путей JNK и р38 МАРК [11]. Хлорогеновая кислота и лютеолин повышают выживаемость дофаминергических нейронов [12, 13].
Стандартизированный экстракт плодов витекса священного при высоких концентрациях (20–100 мг/мл) способен и дозозависимо вытеснять ингибиторы дофаминовых рецепторов типа D2, D3 и D4 [14]. В эксперименте внутрибрюшинные инъекции препарата также значительно снижали повышенные уровни тестостерона, что делает их схожими по механизму действия с агонистами дофаминовых рецепторов [15].
Ряд компонентов экстракта витекса священного (витексин, кастицин, изоориентин, кемпферол) проявляет антиангинальное и седативное действия. Экспериментальные исследования показали, что обезболивающее действие экстракта витекса священного связано с модуляцией активности опиоидных рецепторов (рис. 4) [16]. В возрастающей концентрации BNO 1095 сильнее вытесняет конкурентный агонист опиоидных рецепторов.
Антиноцицептивный эффект экстракта витекса священного связан также и с активацией опиоидных рецепторов флавоновым гликозидом витексин, который обладает вазодилаторным, нейропротекторным и противовоспалительным свойствами. При пероральном введении витексина в дозах 10, 20 и 30 мг/кг значительно увеличивается время реакции животных на болевой раздражитель [17].
Экстракты витекса священного характеризуются выраженной эстрогенмодулирующей активностью.
Это обусловлено предполагаемым вхождением в его состав экстракта фитоэстрогенов [5, 6] и эстрогеноподобными эффектами таких флавонов, как апигенин, витексин, пендулетин [18].
Эстрогенный эффект экстракта витекса священного связан с взаимодействием с рецепторами эстро- генов (ERa, ER). Эстрогенная активность экстракта витекса достаточно высока, о чем свидетельствует значительное увеличение массы матки у крыс с удаленными яичниками. Благодаря данному эффекту происходят стимуляция роста уровня прогестерона в плазме крови и уменьшение уровня лютеинизирующего гормона и пролактина [19].
Влияние экстракта витекса священного на эстрогенную активность (повышение уровней рецепторов эстрогена и прогестерона) делает его привлекательной терапевтической опцией при предменструальном синдроме и в целях купирования симптомов менопаузы [20].
В нескольких рандомизированных исследованиях [21, 22] показано, что применение экстракта витекса священного нормализует избыточную секрецию пролактина, укороченную лютеиновую фазу менструального цикла, повышает уровни прогестерона и 17β-эстрадиола в середине лютеиновой фазы, увеличивая таким образом репродуктивный потенциал.
Чрезвычайно интересные данные получены в ряде работ, посвященных изучению противоопухолевых эффектов экстракта витекса священного [10, 23–32]. Его цитотоксическую активность связывают с индукцией апоптоза клеток рака за счет увеличения внутриклеточного окисления, т. е. через регуляцию внутриклеточного окислительного стресса [25]. При этом фрагментация ДНК при активации процессов апоптоза сопровождается подавлением избыточной активности Мn-супероксиддисмутазы и каталазы, а также активации каспаз 3, 8, и 9 [26].
Установлена цитотоксичность экстракта витекса священного для клеток рака МЖ [22]. Противоопухолевые свойства проявляют такие соединения, как кастицин, витексин, витетрифолин.
Кастицин продемонстрировал цитотоксическую активность при лейкозе (HL-60, U-937) [27], раке печени, раке толстой кишки [28]. Противоопухолевые эффекты кастицина связаны с остановкой роста клеток в фазе деления G2/M с последующей инициацией апоптоза. Кастицин индуцирует белок р21, который ингибирует циклинзависимую киназу CDK1, тормозя цикл деления. Кроме того, кастицин регулирует уровни циклина А [29].
Витексин-1 ингибирует опухолевый рост и ангиогенез за счет инактивации протеинкиназы В [30]. Витексuн6 индуцирует аутофагию и апоптоз раковых клеток путем дозазависимой активации Jun-киназы [31].
Вышеописанные молекулярные влияния, которые установлены в экспериментальных работах отечественных и зарубежных авторов, свидетельствуют о комплексности действия составляющих растительного препарата Мастодинон. Его молекулярные влияния и другие эффекты охватывают практически все звенья патогенеза симптомокомплекса, возникающего при дисгормональном состоянии МЖ. С учетом хорошей переносимости, высокой эффективности в различных клинических ситуациях и удобства в использовании можно с уверенностью сказать, что Мастодинон продолжает занимать позицию одного из лидеров современного консервативного лечения диффузной патологии МЖ.
1ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава России.
2ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России;
И. В. Высоцкая1, В. П. Летягин2.
«Опухоли женской репродуктивной системы», № 1, 2 0 1 7.
Л И Т Е Р А Т У Р А / r e f e r ences
1. Высоцкая И. В., Летягин В. П. Доброкачественные заболевания Молочных желез. М.: СИМК, 2013. [Vysotskaya I.V., Letyagin V.P. Benign breast diseases. Moscow: SIMK, 2013. (In Russ.)].
2. Goehring C., Morabia A. Epidemiology of behign breast disease, with special attention to histologic types. Epidemiol Rev 1997;19(2):310–27. PMID: 9494790.
3. Rani А., Sharma А. The genus Vitex: А review. Pharmacogn Rev 2013;7(14): 188–98. DOI: 10.4103/0973–7847.120522. PMID: 24347927.
4. Lataoui М., Seffen М., Aliakbarian В. et al. Optimisation of phenolics recovery from Vitex agnus-castus Linn. Leavesbу high-pressure and temperature extraction. Nat Prod Res 2014;28(1):67–9. DOI: 10.1080/14786419.2013.832678. PMID: 24404955.
5. Liu Q.Y., Chen Y. S., Wang F. et al. Chemical of Vitex trifolia. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 2014; 39(11):2024–28. PMID: 25272835.
6. Wuttke W., Splitt G., Gorkow C., Sieder C. Treatment of cyclical mastalgia: Results of a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Geburtshilfe Frauenheilkd. 1997;57:569–74.
7. Sena Filho J.G., Duringer J., Maia G. L. et al. Ecdysteroids from Vitex species: distribution and compilation of their 13C-NMR spectral data. Chem Biodivers 2008;5(5):707–13. DOI: 10.1002/cbdv.200890067. PMID: 18493957.
8. Carmichael А.R. Саn Vitex Agnus Castus bе Used for the Treatment of Mastalgia? What is the Current Evidence? Evid Based Complement Alternat Med 2008;5(3): 247–50. DOI: 10.1093/ecam/nem074. PMID: 18830450.
9. Hu Y., Xin H. L., Zhang Q. Y. et al. Antinociceptive and anti-hyperprolactinemia activities of Fructus Viticis аnd its effective fractions and chemical constituents. Phytomedicine 2007;14(10):668–74. DOI: 10.1016/j.phymed.2007.01.008. PMID: 17350238.
10. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А. Систематический анализ состава и механизмов молекулярного воздействия стандартизованных экстрактов Vitex Agnus-castus. Трудный пациент 2015;1–2(13):19–28. [Torshin I.Yu., Gromova O. A., Limanova O. A. Systemic analysis of composition and molecular mechanisms of action of the Vitex agnus-castus standardized extracts. Trudniy patsient = Difficult Patient 2015;1–2(13):19–28. (In Russ.)].
11. Park S.E., Sapkota К., Choi J.H. et al. Rutin from Dendropanax morbifera Leveille protects human dopaminergic cells against rоtеnоnе induced cell injury through inhibiting JNK аnd р38 МАРК signaling. Neurochem Res 2014;39(4):707–18. DOI: 10.1007/s11064?014?1259?5. PMID: 24549762.
12. Shen W., Qi R., Zhang J. et al. Chlorogenic acid inhibits LPS-induced microglial activation and improves survival of dopaminergic neurons. Brain Res Bull 2012;88(5):487–94. DOI: 10.1016/j.brainresbull. 2012.04.010. PMID: 22580132.
13. Chen H. Q., Jin Z. Y., Wang X. J. et al. Luteolin protects dopaminergic neurons from inflammationinduced injury through inhibition of microglial activation. Neurosci Lett 2008;448(2):175–79. DOI: 10.1016/j.neulet.2008.10.046. PMID: 18952146.
14. Meier В., Berger D., Hoberg Е. et al. Pharmacological activities of Vitex agnuscastus extracts in vitro. Phytomedicine 2000;7(5):373–81. DOI: 10.1016/S0944-7113(00)80058–6. PMID: 11081988.
15. Nasri S., Oryan S., Rohani A.H., Amin G.R. The effects of Vitex agnus castus extract and its interaction with dopaminergic system on LH and testosterone in male mice. Pak J Biol Sci 2007;10(14):2300–7. PMID: 19070148.
16. Webster D. Е., Lu J., Chen S. N. et al. Activation of the mu-opiate receptor bу Vitex agnus-castus methanol extracts: implication for its use in PMS. J Ethnopharmacol 2006;106(2):216–21. DOI: 10.1016/j.jep.2005.12.025. PMID: 16439081.
17. Demir Özkay U., Саn О.D. Antinociceptive effect of vitexin mediated bу the opioid system in mice. Pharmacol Biochem Behav 2013;109:123–30. DOI: 10.1016/j.pbb.2013.04.014. PMID: 23639588.
18. Jarry Н., Spengler В., Porzel А. et al. Evidence for estrogen receptor betaselective activity of Vitex agnus-castus and isolated flavones. Planta Med 2003;69(10): 945–947. DOI: 10.1055/s-2003–45105. PMID: 14648399.
19. Ibrahim N. A., Shalaby A. S., Farag R. S. et al. Gynecological efficacy аnd chemical investigation of Vitex agnus-castus L. fruits growing in Egypt. Nat Prod Res 2008;22 (6):537–46. DOI: 10.1080/14786410701592612. PMID: 18415863.
20. Liu J., Burdette J. E., Xu Н. et al. Evaluation of estrogenic activity of plant extracts for the potential treatment of menopausal symptoms. J Agric Food Chem 2001;49(5):2472–9. PMID: 11368622.
21. Vаn Die M. D., Burger H. G., Teede H. J., Bone К. М. Vitex agnus-castus extracts for female reproductive disorders: а systematic review of clinical trials. Planta Med 2013;79 (7):562–75. DOI: 10.1055/s-0032–1327831. PMID: 23136064.
22. Blumenthal М. The АВС Clinical Guide to Herbs. New York: Thieme;2003:61–72.
23. Kikuchi Н., Yuan В., Yuhara Е. et al. Involvement of histone Н3 phosphorylation via the activation of р38 МАРК pathway and intracellular redox status in cytotoxicity of HL-60 cells induced bу Vitex agnus-castus fruit ехtract. J Oncol 2014;45(2):843–52. DOI: 10.3892/ijo.2014.2454.
PMID: 24859772.
24. Weisskopf М., Schaffner W., Jundt G. et al. Vitex agnus-castus ехtract in hibits cell growth аnd induces apoptosis in prostate epithelial cell lines. Planta Med 2005;71(10):910–16. DOI: 10.1055/s-2005–871235. PMID: 16254821.
25. Ohyama К., Akaike Т., Hirobe С., Yamakawa Т. Cytotoxicity and apoptotic inducibillity of Vitex agnus-castus fruit extract in cultured human normal and саnсеr cells аnd effect оn growth. Biol Pharm Bull 2003;26(1):10–8. PMID: 12520164.
26. Ohyama К., Akaike Т., Imai М. et al. Human gastric signet ring carcinoma (КАТО-III) cell apoptosis induced bу Vitex agnus-castus fruit extract through intracellular oxidative stress. Int J Biochem Сеll Biol 2005;37(7):1496–510. DOI: 10.1016/j.biocel.2005.02.016. PMID: 15833280.
27. Кikuchi Н., Yuan В., Nishimura Y. et al. Cytotoxicity of Vitex agnus-castus fruit extract and its major component, casticin, correlates with differentiation status in leukemia cell lines. Int J Oncol 2013;43(6):1976–84. DOI: 10.3892/ijo.2013.2133. PMID: 24126491.
28. Qu L., Liu F. X., Сао Х.С. et al. Activation of the apoptosis signal-regulating kinase 1/c-Jun N-terminal kinase pathway is involved in the casticin-induced apoptosis of colon cancer cells. Ехр Ther Med 2014;8(5):1494–500. DOI: 10.3892/etm.2014.1934. PMID: 25289048.
29. Haïdara К., Zamir L., Shi Q.W., Batist G. The flavonoid Casticin has multiple mechanisms of tumor cytotoxicity action. Cancer Lett 2006; 242(2):180–90. DOI: 10.1016/j.canlet.2005.11.017. PMID: 16387422.
30. Wang J., Zheng Х., Zeng G. et al. Purified vitex in compound 1 in hibits growth and angiogenesis through activation of FОХО3а bу inactivation of Akt in hepatocellular carcinoma. Int J Mol Med 2014;33(2):441–8. DOI: 10.3892/ijmm.2013.1587. PMID: 24337611.
31. Zhou J., Hu Н., Long J. et al. Vitexin 6, а novel lignan, induces autophagy and apoptosis bу activating the Jun N-terminal kinase pathway. Anticancer Drugs 2013; 24(9):928–36. DOI: 10.1097/CAD.0b013e328364e8d3. PMID: 23965728.
32. Long Х., Fan М., Bigsby R. M., Nephew К. Р. Apigenin inhibits antiestrogen-resistant breast cancer cell growth through estrogen receptor-alpha-dependent and estrogen receptor-alpha-independent mechanisms. Mol Cancer Ther 2008;7(7):2096–108. DOI: 10.1158/1535–7163.MCT-07–2350.
15.05.2019 3837