- International medical Journal & Association for Physicians
Цель: изучить особенности мочевых факторов литогенеза (МФЛ) кальциевого уролитиаза в Ташкенте и оценить варианты их медикаментозной коррекции.
Материалы и методы. Обследованы 779 пациентов с кальциевым уролитиазом. Проведена медикаментозная неселективная профилактика 99 больных неосложненным кальциевым уролитиазом. Из них 21 пациент получал щелочной цитрат (ЩЦ) в течение 1 мес. (1-я группа), 56 – фитопрепарат (ФП) в течение 2 мес. (2-я группа) и 22 пациента – комплексную терапию (ЩЦ+ФП) в течение 1 мес. (3-я группа). Выполнили расчет среднестатистических показателей МФЛ 779 пациентов с кальциевым уролитиазом. Проанализировали результаты неселективной профилактики 99 больных с неосложненным кальциевым уролитиазом.
Результаты. Анализ частоты нарушений МФЛ выявил, что наиболее распространены гипоцитратурия (96,7%), снижение диуреза (96,3%) и гипероксалурия (92,94%). Результатом лечения пациентов 1-й группы стало увеличение цитратурии на 54,14% и рН мочи – на 18,63%; диурез не изменился, АР[CaOx] снизился на 50,63%. Во 2-й группе отмечено увеличение цитратурии на 3,88% (в среднем за 2 мес.), рН мочи – на 10,82%, диуреза – на 32,17%; АР[CaOx] снизился на 32,59%. В 3-й группе цитратурия увеличилась на 71,52%, рН мочи – на 18,07%; диурез – на 34,71%; АР[CaOx] снизился на 69,15%. Коррекция цитратурии оказалась эффективной для пациентов с исходной гипоцитратурией: 80,95% в 1-й группе, 78,6% во 2-й и 86,4% в 3-й.
Заключение. Полученные результаты подтверждают потенциал эмпирической терапии, основанной на среднестатистических показателях региона. Сочетание ЩЦ (Литрен) и ФП (Канефрон Н) оказалось наиболее подходящим: показатель АР[CaOx] снизился до низкого уровня, удалось компенсировать нежелательные эффекты длительного приема синтетического препарата (ЩЦ). Тем не менее считаем, что для подтверждения обоснованности подобного подхода необходимы длительные контролируемые исследования, а полученные результаты следует расценивать как перспективные.
Актуальность. Патогенез образования сложен и до конца не изучен. Не смотря на внедрение современных высокотехнологичных методов лечения и препаратов патогенетической терапии, частота рецидивов не снижается [1-4]. Патогенез заболевания условно разделен на два типа — каузальный и формальный. [5] Первый из них учитывает как внешние, так и внутренние причины заболевания. Второй основан на интерпретации только местных факторов патогенеза, в частности МФЛ — диурез, pH мочи, промоутеров, (Ca, Ox, Ur, P) и ингибиторов (Cit, Mg, THP, UP, OP и.т.д.) камнеобразования [6]. Оценивая эти параметры, обычно проводят селективную профилактику, т.е. исходно выполняется биохимическое исследование мочи и оценка диуретической способности почек, затем подбирается медикаментозное лечение. Согласно исследованиям С. Pak et al. [7], при подобной коррекции улучшение состояния наблюдается у 88% больных, в 99% случаев предупреждается повторное камнеобразование. В то же время при неселективном подходе эти показатели составляют только 70 и 89% соответственно [7]. Причем расходы на неселективное лечение значимо больше, чем на селективное.
Между тем выполнение функциональных и метаболических исследований сегодня не является рутинным вследствие затратности как по цене, так и по расходу времени.
В связи с этим возникает вопрос о проведении неселективной эмпирической терапии по аналогии с выбором антибактериального препарата при инфекциях мочевыводящих путей согласно эпидемиологии возбудителя.
Состояние МФЛ в различных регионах разнообразно [1, 8, 13], так как оно зависит от многочисленных внешних и внутренних факторов. Вследствие этого компоненты медикаментозной профилактики можно выбирать, опираясь на среднестатистические показатели МФЛ в каждом регионе, а значит, их исследование в различных регионах представляется актуальным и целесообразным.
Цель исследования: изучить особенности МФЛ кальциевого уролитиаза в Ташкенте и оценить результаты их эмпирической коррекции.
Материалы и методы. Для изучения состояния диуреза и МФЛ использованы данные обследования 779 жителей Ташкента с кальциевым типом мочевого камнеобразования неосложненного течения. Среди пациентов было 446 (57,25%) мужчин и 333 (42,75%) женщины, их возраст варьировался от 17 до 79 лет.
У 99 больных неосложненным кальций оксалатным уролитиазом оценены результаты трех вариантов медикаментозной коррекции. Кальциевый тип уролитиаза у этих больных был подтвержден анализом состава камня, наличием оксалатной кристаллурии и рН мочи менее 5,8. Пациенты были разделены на три группы, согласно выбранному лечению.
В 1-й группе проведено лечение щелочным цитратом (ЩЦ; К-Na-цитрат) (Литрен, «ATM PHARM», Узбекистан) 21 больного, средний возраст которого составил 39,1±4,1 года (21–62 года). Препарат назначали по 1 пакетику 3 раза в день под контролем рН мочи. Продолжительность курса лечения составила 1 мес. Один пакетик массой 3 г содержит лимонную кислоту 1197 г, калия гидрокарбоната – 967,5, натрия цитрата – 835,5 мг. В каждой коробке есть тест-полоски для измерения реакции мочи и дневник регистрации.
Во 2-й группе, которую составили 56 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст – 36,3±5,2 года), назначали фитотерапию комплексным растительным препаратом (Канефрон Н «Бионорика CЕ», Германия) по 50 капель 3 раза в день до еды. Продолжительность курса лечения составила 2 мес. Контрольные исследования проводили на 30-е и 60-е сутки. Канефрон Н – экстракт из лекарственного растительного сырья, в 100 мл раствора которого содержатся золототысячника трава 0,6 г, любистока лекарственного корни – 0,6 г, розмарина листья – 0,6 г.
В 3-й группе проводили комбинированное лечение ЩЦ+ФП (Литрен+Канефрон Н). Средний возраст 22 пациентов составил 38,8±4,4 года (22–61 год). Продолжительность курса лечения составила 1 мес. Диурез контролировали путем заполнения пациентами дневников диуреза до начала, далее на 30-е и 60-е сутки лечения.
Для диагностики состояния МФЛ проводили биохимическое исследование мочи на анализаторе Humalyzer 2000 («Human GmbH», Германия). Определяли содержание в моче: кальция, магния, оксалата, мочевой и лимонной кислот. Затем рассчитывали их суточную экскрецию (СЭ).
Величину рН мочи в клинике измеряли в течение 5 мин после забора образца при помощи иономера ЭВ-74. В домашних условиях пациенты регистрировали реакцию мочи при помощи тест-полосок.
До включения пациентов в группы лечения кристаллурию оценивали по методике, предложенной Ф. А. Клепиковым [9].
Для оценки эффективности коррекции метаболических нарушений рассчитывали индекс ионной активности мочевого камнеобразования кальций-оксалатного соединения – АP[СаОх] [10].
Статистическая обработка выполнена при помощи общепринятых статистических программ «Microsoft Excel 2013», «Microsoft Access 2013», а также пакета статистических программ «R for Windows 2.15.0». Статистическая значимость полученных измерений при сравнении средних величин определена по критерию (t) Стьюдента.
Результаты. Анализ показателей базового исследования диуреза и МФЛ у пациентов с кальциевым типом мочевого литогенеза выявил, что самой распространенной патологией является гипоцитратурия, которая имела место в 96,92% наблюдений (у 755 больных). Вторым по частоте был сниженный объем суточного диуреза – 96,53% (у 752 больных).
Также значимой по встречаемости патологией оказалась гипероксалурия, которая наблюдалась в 92,94% случаев (у 724 больных). Другие виды нарушений регистрировали несколько реже. Так, кальциурия, требующая коррекции, – более 5 ммоль/сут (не путать с гиперкальциурией, когда суточная экскреция превышает 8 ммоль/сут) отмечена в 73,68% случаев (у 574 больных). Реакция мочи ниже 5,8, требующая ее коррекции [11], встречалась только в ¾ случаев (72,66%; 566 больных). Снижение магнийурии зафиксировано в 71,76% (у 559 больных). Уровень СЭ Ur>4,0 ммоль/сут. расценивается как гиперурикозурия. Медикаментозная коррекция показана уже при СЭ Ur>3,6 mmol/24h. Среди наших пациентов с кальциевым уролитиазом гиперурикозурия наблюдалась в 21,05% (у 164 больных).
С учетом выявленных фактов лечение в трех группах было направлено на различные МФЛ. В 1-й группе проведена коррекция цитратурии, во 2-й – стимулировали диурез, в 3-й группе осуществлено сочетанное воздействие на цитратурию и диурез. В связи с тем что ЩЦ назначают для подщелачивания мочи, показатель рН также был выбран в качестве критерия оценки.
В 1-й группе пациентов, получавших терапию Литреном (табл. 1), обнаружено достоверное увеличение цитратурии на 54,14% от исходного уровня и реакции мочи на 18,63%.
Диурез в течение месяца не изменился. Риск камнеобразования, согласно снижению величины AP[CaOx], снизился на 50,63%. В процессе лечения 2 пациента в связи с диспепсическими расстройствами при длительном приеме (на 3-й и 4-й неделях) самовольно прекратили лечение и выбыли из исследования.
Во 2-й группе больных, получавших терапию Канефроном Н (табл. 2), в первую очередь констатировали достоверное увеличение диуреза на 32,17% к 30-м суткам и на 26,96% – к концу 2-го месяца фитотерапии по отношению к исходному показателю (р<0,05). Цитратурия имела только тенденцию к росту на 1,67% (р>0,05) к 30-м суткам и на 6,11% (р>0,05) – к концу 2-го месяца фитотерапии (на 3,88% в среднем за 2 мес.). Реакция мочи изменилась на 10,82% (р<0,05) к 30-м суткам и на 6,21% (р>0,05) – к концу 2-го месяца фитотерапии. Риск камнеобразования уменьшился на 32,59 и 31,2% в соответствующие сроки (р<0,05).
.PNG)
В 3-й группе комбинированного лечения (табл. 3) к 30-м суткам лечения наблюдали увеличение цитратурии на 71,52% (р<0,05), рН мочи на 18,07% (р<0,05) и диуреза на 34,71% (р<0,05). Риск камнеобразования снизился на 69,15 %. Курс лечения завершил 21 пациент: 1 пациента также в связи с диспепсическими расстройствами самопроизвольно прекратил прием препаратов и выбыл из исследования на 4-й неделе лечения.
Обсуждение. Селективная терапия по сравнению с неселективной имеет лучшие результаты, поскольку, исходно владея информацией о состоянии МФЛ, можно индивидуально подбирать лечение. Однако, учтя дороговизну и временную затратность метаболического обследования, мы решили провести медикаментозную профилактику, руководствуясь региональными среднестатистическими показателями, которые отличаются в различных регионах мира [12, 13]. У больных кальциевым уролитиазом в Ташкенте патологические отклонения по частоте распределились в следующем порядке: гипоцитратурия (96,92%), снижение диуреза (96,53%), гипероксалурия (92,94%), повышенная кальциурия (73,68%), снижение pH мочи (72,66%) и гипомагнийурия (71,76%). Следовательно, в первую очередь таким пациентам необходимо проводить коррекцию цитратурии и стимуляцию диуреза, после этого – коррекцию оксалурии, но с предварительным определением причины ее повышения (первичная или вторичная). Далее необходимо обратить внимание на нормализацию экскреции Ca с мочой и величину pH мочи.
Для коррекции цитратурии и рН выбран ЩЦ отечественного производства Литрен. Проведенное ранее клиническое исследование [14] подтвердило его способность подщелачивать мочу пациентов с кислой реакцией, растворять мочекислые камни и конгломераты, а также его эффективность для метафилактики рецидивного камнеобразования у больных с мочекислым, цистиновым и кальциевым типами камнеобразования. В том же исследовании зафиксировано скорое избавление от камней и их фрагментов после дистанционной ударноволновой литотрипсии, чрескожной нефролитотрипсии и при комбинированной терапии после эндоскопических вмешательств, что позволило сократить срок потери трудоспособности и способствовало скорейшему возвращению пациентов к нормальной, полноценной трудовой деятельности и социальной активности. В данном исследовании Литрен назначали для увеличения цитратурии. Согласно инструкции, ЩЦ показаны для повышения рН мочи. Поэтому параллельно с цитратурией происходит изменение в реакции мочи, хотя необходимость в коррекции рН существует, как было указано выше, только в 72,66%. Во 2-й группе больным назначали ФП Канефрон Н в каплях. Препарат является умеренным мягким диуретиком, кроме того, влияет на ряд параметров мочи, непосредственно участвующих в формировании конкрементов.
Для третьего варианта, сочетанной коррекции цитратурии и стимуляции диуреза, выбрали те же препараты – Литрен и Канефрон Н, так как этот вариант доступнее, проще в выполнении и легко контролируем, чем коррекция оксалурии. Более детальный анализ подтвердил, что выраженное увеличение экскреции цитратов наблюдается у больных с исходно пониженным их уровнем (гипоцитратурия). Эффективность по коррекции цитратурии составила 80,95% в 1-й группе (у 17 из 21 больного) и 86,4% в 3-й (у 19 из 22 больных). Во 2-й группе цитратурия имела тенденцию к росту в 73,2% случаев (у 41 из 56 больных).
Наблюдаемое достоверное усиление цитратурии у пациентов 1-й и 3-й групп непосредственно связано с приемом препарата Литрен.
Эффективность по коррекции рН мочи составила 18,63% в 1-й группе и 8,52% во 2-й (в среднем за весь 2-месячный курс фитотерапии). В 3-й группе показатель рН изменился на 18,07%. Это также подтверждает прямую связь изменения реакции мочи с препаратом Литрен.
Изменения диуреза наблюдали только во 2-й и 3-й группах, т.е. при использовании Канефрона Н. К 30-м суткам лечения диурез в группах соответственно повысился на 32,17 и на 34,71% от исходного уровня. Щелочной цитрат на данный параметр влияния не оказывает, в связи с чем и возникает необходимость в комбинации с диуретиками.
В процессе изготовления комплексных фитопрепаратов производство ориентировано не на выделение действующего вещества, а на сохранение всего комплекса активных веществ растения, приближенного к естественным формам.
Растения содержат множество биохимических ингредиентов, влияние которых на организм как по отдельности, так и в сочетаниях зачастую неизвестно. Преимущество синтетических препаратов, даже изначально обнаруженных в растениях, состоит в том, что их состав постоянен.
А в случае ФП приходится иметь дело с многообразными и непредсказуемыми сочетаниями химических соединений из лекарственных растений [15].
Экспериментальными и клиническими исследованиями была подтверждена способность Канефрона Н (капли) при длительном применении кроме стимуляции диуреза изменять экскрецию промоутеров и ингибиторов литогенеза, а также подщелачивать мочу [16]. Такое многофакторное влияние ФП наиболее подходящее для профилактики рецидивов [17].
Повышение рН коррелирует с концентрацией цитрата в моче [7]. Менее 1% цитрата, поступающего с пищей, выделяется с мочой в неизмененном виде (как цитрат). Согласно данным C. Y. Pak [18], после фильтрации в почке 75% цитрата реабсорбируется главным образом в проксимальном канальце, а остальная часть выводится с окончательной мочой. При назначении Канефрона Н повышение цитратурии и рН мочи может быть обусловлено усилением клубочковой фильтрации и умеренным снижением канальцевой реабсорбции. С другой стороны, это может быть и результатом воздействия биохимических ингредиентов лекарственных растений, входящих в состав препарата, на метаболизм МФЛ. Каждое из лекарственных растений имеет сложный биохимический состав. При этом эти вещества как в отдельности, так и в сочетании с другими оказывают разнообразные и порой непредсказуемые эффекты. Известно [19, 20], что некоторые органические кислоты, как малат, фумарат, сукцинат и тартрат, способны усиливать экскрецию цитрата, обеспечивая щелочную нагрузку и увеличенный субстрат для синтеза внутрипочечного цитрата. Тем не менее для подтверждения этих гипотез необходимы отдельные углубленные специализированные исследования.
Согласно данным литературы, при значениях AP[CaOx] менее 1,6 риск камнеобразования низкий, 2,8 и более – высокий [9]. Исходное состояние всех 99 пациентов по данному критерию следует оценивать как тяжелое. После проведенного лечения наблюдали достоверное снижение индекса в каждой группе. В 1-й и 2-й группах он снизился только до уровня умеренного риска (1,6
При сочетанном назначении ЩЦ и ФП индекс снизился до низкого уровня (AP[CaOx]<1,6), т.е. наиболее существенно удалось улучшить состояние пациентов 3-й группы. Литрен нормализовал цитратурию и реакцию мочи, Канефрон Н – в первую очередь диурез, а также, обладая комплексным многофакторным действием, изменил экскрецию Са, Ох и Мg [12]. При расчете в формулу наряду с диурезом и цитратурией входят и кальциурия, и магниурия, и оксалурия. Следовательно, индекс больше всего и должен был снизиться в 3-й группе комплексной терапии ЩЦ+ФП (на 69,15%). Выраженный цитратуретический эффект Литрена при этом усиливался многофакторным эффектом Канефрона Н.
Длительный прием ЩЦ нередко сопряжен с развитием нежелательных эффектов (НЭ) этой группы препаратов. В частности, мы наблюдали расстройство функции желудочно-кишечного тракта. У 3 больных он проявился по прошествии 3–4 нед. лечения. При монотерапии НЭ наблюдался у 2 (9,5%) пациентов, при сочетании ЩЦ и ФП – только у 1 (4,5%). Возможно, комбинация ЩЦ с ФП позволила в определенной степени компенсировать нежелательное действие и улучшить переносимость длительного применения: в 3-й группе она составила 95,5 против 90,5% во 2-й группе.
Заключение. В Ташкенте у больных кальциевым уролитиазом патологические отклонения по встречаемости (в порядке убывания) распределены следующим образом: гипоцитратурия–снижение диуреза–гипероксалурия– патология кальциурии–снижение pH мочи–гипомагнезиурия. В связи с этим профилактическое лечение при кальциевом уролитиазе желательно начинать с коррекции экскреции цитрата и стимуляции диуреза.
Полученные результаты подтверждают потенциал эмпирической терапии на основе специфики среднестатистических показателей региона. Особо эффективно сочетание препаратов с целью нормализации нескольких параметров литогенеза. В частности, ЩЦ со специфическим узким эффектом и ФП, обладающего многофакторным действием. Так, сочетание Литрена и Канефрона Н оказалось наиболее подходящим, при этом активность мочевого литогенеза снизилась до низкого уровня (AP[CaOx]<1,6). Также удалось компенсировать НЭ длительного приема синтетического препарата. Тем не менее считаем, что для подтверждения обоснованности подобного подхода необходимы длительные контролируемые исследования, а полученные результаты следует расценивать как перспективные.
Клиника урологии и нефрологии Института усовершенствования врачей, Ташкент, Узбекистан. А.А. Гайбуллаев, С.С. Кариев.
«Урология», №4, 2018.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Talati J.J., Tiselius H.G., Albala D.M., YE Z. Urolithiasis. Basic Science and Clinical Practice. ISBN: 978-14471-4383 (Print), Springer London, 2012.
2. Pietrow P.K., Karellas M.E. Medical Management of Common Urinary Calculi. Am Fam Physician. 2006;74(1):86–100.
3. Uribarri J., Oh M.S., Carroll H.J. The first kidney stone. Ann Intern Med. 1989;111:1006–1009.
4. Goldfarb D.S., Arowojolu O. Metabolic Evaluation of First-time and Recurrent Stone Formers. Urol Clin North Am. 2013;40(1):13–20.
5. Urology / Ed. N. A. Lopatkin. M.: GEOTAR-Media, 2010. Russian (Урология / Под ред. Н. А. Лопаткина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010).
6. Basavaraj D.R., Biyani Ch.Sh., Browning A.J., Cartledge J.J. The Role of Urinary Kidney Stone Inhibitors and Promoters in the Pathogenesis of Calcium Containing Renal Stones. EAU – EBU Update series. 2007;5:126–136.
7. Alan J. Wein, Louis R. Kavoussi, Alan W. Partin and Craig A. Peters edit Campbell-Walsh Urology, 11th Edition, Vol.2. Urinary Lithiasis and Endourology.
8. Kariev S.S., Gaibullaev O.A. Urolithiasis: where should the prevention of recurrent stone formation begin? Zdorov’e Uzbekistana. 2017;5(16):70–73. Russian (Кариев С.С., Гайбуллаев О.А. Мочекаменная болезнь: с чего следует начинать профилактику повторного камнеобразования? Здоровье Узбекистана. 2017;5(16):70–73).
9. Klepikov F.A., Tomakh Yu.F., Antonyan I.M. Crystalluria. Urol. i nefrol. 1991;6:22–25. Goncharova T.A. Encyclopedia of medicinal plants. M.: MSP, 1999;3–7. Russian (Клепиков Ф.А., Томах Ю.Ф., Антонян И.М. Кристаллурия. Урология и нефрол. 1991;6:22–25).
10. Tiselius H.G., Nogueira Ferraz R.R., Heilberg I.P. An approximate estimate of the ion-activity product of calcium oxalate in rate urine. Urol Res. 2003;31:410–413. 11. Hesse A., Tiselius H.-G., Siener R., Hoppe B.S., Karger AG. Basel Urinary Stones: Diagnosis, Treatment, and Prevention of recurrence., 2009 3rd Ed.
12. Gaybullaev A.A., Kariev S.S., Min A.V. Metabolic evaluation of patients with CaOx Urolithiasis and preurolithiasis. Abstracts from the 10th European Symposium on Urolithiasis. Istanbul, Turkey, June 2003;85:11–14.
13. Gaybullaev A.A., Kariev S.S., Tursunov B.Sh. Metabolic evaluation the patients with the ICUL. Urol Res. 2008;36:157.
14. Akilov F. A., Soliev T. H. a Report on clinical testing of the drug Litre ATM. 2015; 15 p. Russian (Акилов Ф.А., Солиев Т.Х. Отчет по клинической апробации препарата Литрен АТМ. 2015;15 с.).
15. Goncharova T.A. Encyclopedia of medicinal plants. M.: MSP, 1999;3–7. Russian (Гончарова Т.А. Энциклопедия лекарственных растений. М.: МСП, 1999;3–7).
16. Gaybullaev A.A.., Kariev S.S. Effects of the herbal combination Canephron N on urinary risk factors of idiopathic calcium urolithiasis in an open study. Zeitschrift fur Phytotherapie. 2013;34:16–20.
17. Rodgers A.L., Webber D., Ramsout R., Gohel M.D.I. Herbal preparations affect the kinetic factors of calcium oxalate crystallization in synthetic urine: implications for kidney stone therapy Urolithiasis. 2014;42(3):221– 225.
19. Pak C.Y. Hypercalciuric calcium nephrolithiasis. In Resnick MI, Pak C.Y. (eds): Urolithiasis: A Medical and Surgical Reference. Philadelphia, W.B. Saunders. 1990;79–88.
20. Baruch S.B., Burich R.L., Eun C.K., King V.F. Renal metabolism of citrate. Med Clin North Am. 1975;59:569–582.
21. Down W.H., Sacharin R.M., Chasseaud L.F., Kirkpatrick D., Franklin E.R. Renal and bone uptake of tartaric acid in rats: Comparison of L+ and DL-forms. Toxicology. 1977;8:333–334.
09.01.2019 6093